J Clin Invest：揭示USP9X去谷胱甘肽化ALDH1A3并维持GCSs的间充质特性

胶质母复合物瘤（GBM）是最罕见和破坏官能的人体内恶官能，其特质在于广泛的内异质官能。尽管都只在多方式上治治疗法方面取得了进展，但GBM病患者的结果仍然令人沮丧。GBM包括一个复合物亚群，被称作GBM肿瘤（GSCs），具备自我更新活官能和多向变异潜能以及起始能力。因此，亟需探索针对GSC的新治治疗法策略。并且，酮脱氢酶（ALDH）超家族包含19种酶，它们将内源和外源酮代谢成附加的羧酸。ALDH1A3是主要的ALDH同工酶，参与人体复合物的各种生理全过程。越来越多的确凿得出结论，ALDH1A3在肝癌肿瘤（CSCs）之前表现出高活官能，并影响这些复合物内的各种生；也学特质。在GBM之前，已见到ALDH1A3作为延续间充质（MES）GSC的自我更新和致瘤官能的极其重要小分子。然而，MES GSCs之前ALDH1A3痉挛的的系统仍然是神秘的。2019年4月8日，南京医科大学第一附属医院王慧博团队等人在The Journal of Clinical Investigation上刊发篇名“USP9X deubiquitinates ALDH1A3and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells”的文章，见到USP9X是一种真正的DUB，可可调ALDH1A3多泛素化和稳定化。并且，USP9X是预测ALDH1A3hi MES GSCs富集的极其重要小分子，是MES GSCs自我更新和致瘤官能所需要的。同时还分析了USP9X抑制对病患者来源的MES GSC人族移植模型的潜在治果。为了确定ALDH1A3复合物是否是被泛素 - 真核复合物系统（UPS）翻译后控制，学术研究医务人员首先使用放线菌酮（CHX）阻断复合物内从头合成并HEK293T复合物和正常人星形胶质复合物（NHAs）之前的ALDH1A3复合物内水准。实际上，ALDH1A3在CHX执行的8两星期内逐渐降解并几乎验证不到。此外，用真核复合物抗病毒MG-132执行复合物造成了ALDH1A3复合物水准贞着增高。这些图表得出结论ALDH1A3通过UPS降解。接下来，学术研究医务人员促使鉴定统筹ALDH1A3稳定化的潜在DUB，并使用靶向HEK293T复合物之前的98DUB的siGENOMERTF创刊号开展RNAi筛选。该学术研究初始筛选鉴定了与ALDH1A3解读方面的4个DUB（USP3，USP9X，USP22和OTUD1）。当这些DUB与HEK293复合物之前的ALDH1A3共解读时，见到只有USP9X能够与内源官能ALDH1A3直接交互作用，从而暗示USP9X是控制ALDH1A3反应官能的贞着候选；也。为了测试这一点，将Flag标记的WT USP9X或合成失活的特异官能C1566A USP9X（在合成结构域的一个极其重要甘氨酸之前携带点突变）转染到HEK293T复合物之前。 WT USP9X而非C1566A特异官能的解读以施打依赖官能方式增高ALDH1A3复合物水准，得出结论USP9X以缺少其DUB活官能的方式可调ALDH1A3。胶质母复合物瘤（GBM）肿瘤（GSC）的间充质（MES）亚型代表癌复合物亚群，其因其倾斜度侵袭官能和对常规治疗法的抗官能而闻名。都只已明确指出酮脱氢酶1A3（ALDH1A3）作为延续GSC的MES特质的极其重要决定因素。然而，支持异常ALDH1A3解读的的系统仍然难以捉摸。在该学术研究之前，学术研究医务人员见到泛素抗体复合物酶9X（USP9X）是MES GSC之前ALDH1A3的真正去泛素化酶。 USP9X与ALDH1A3交互作用，解聚并稳定化。此外，学术研究结果说明了FACS分选的USP9Xhi复合物富集具备高ALDH1A3活官能和有效致瘤能力的MES GSC。USP9X的能量消耗贞着调高ALDH1A3，造成了MES GSC的自我更新和致瘤能力的无法控制，这可以通过ALDH1A3的异位解读给与很小程度的拯救。此外，学术研究医务人员还证明了USP9X抗病毒WP1130正向ALDH1A3降解并且在MES GSC衍生的原位人族移植模型之前说明了出贞着的治治疗法解热。另外，USP9X与原发官能人GBM电子束之前的ALDH1A3解读强烈方面，并且对于具备MES亚组的病患者具备预后价值。总的来说，学术研究结果说明了了USP9X作为ALDH1A3复合物稳定化的极其重要去泛素化酶和GSC定向治治疗法的潜在机理。原始出处：Zhengxin Chen，et al.USP9X deubiquitinates ALDH1A3 and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells.J Clin Invest.April 8， 2019